Резистентность ФП к медикаментозному лечению.

С чем же связана резистентность к ААП , каковы ее механизмы? Исходная нечувствительность к препаратам может быть связана с характером и тяжестью основного заболевания. Попытки связать эффективность того или иного антиаритмика с этиологией нарушений ритма сердца в литературе не единичны.

Антиаритмическая терапия менее эффективна при больших органических изменениях миокарда. Показано, что независимыми предикторами рефрактерности ФП к лекарственной терапии являются : а \ снижение фракции выброса, б\ аневризма левого желудочка, в\ сопутствующая недостаточность аортального клапана . Поддержание синусового ритма значительно затрудняется при больших размерах (или объеме) левого предсердия [41,42 ,43] Однако для амиодарона четкой корреляции между эффективностью препарата и размерами ЛП не выявлено [ 44 ].

Барт Б.Я. и соавторы [45 ] отмечают, что такой связи не установлено у пациентов с положительным результатом лечения, но у 71% больных с отсутствием эффекта от приема кордарона размер ЛП превышал 5,5 см . Антонченко и соавт. [ 46 ] показано, что увеличение степени фиброза в расширенном левом предсердии у пациентов с ФП также сопровождается снижением эффективности долговременной профилактической терапии. Имеются указания на резистентность к терапии ФП у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией [ 47,48 ] .

При непрерывно рецидивирующем трепетании предсердий, резистентном к профилактической антиаритмической терапии, у ряда молодых больных без явных признаков органического заболевания сердца были выявлены дивертикулы и аритмогенные дисплазии правого предсердия [48 ] .

Выводы. 1.Среди факторов, формирующих рефрактерность к лекарственному антиаритмическому лечению , наиболее значимы те, которые характеризуют тяжесть поражения миокарда: обширные постинфарктные рубцы, хроническая аневризма левого желудочка, низкая фракция выброса, тяжелая симптоматика недостаточности кровообращения. 2. ФП составляет значительную часть сердечной патологии, требующей существенного расхода материальных и интеллектуальных ресурсов на лечение больных (М.С.Кушаковский, 1999; С.А.Бойцов, 2001; F.M.Turazza, M.G.Franzosi, 1997). Несмотря на активный поиск принципов купирования ФП, прогрессирующее распространение тахиаритмии свидетельствует о необходимости новых подходов к разработке средств лечения и профилактики этого нарушения ритма.

«Upstream» терапия.

На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что использование антиаритмической терапии имеет ограниченную эффективность и сопряжено со значимым риском возникновения проаритмических и органно-токсических эффектов. Эти ограничения в применении ААП послужили толчком к разработке новых специфических терапевтических стратегий. Одна из них - возможность подавления ФП с помощью препаратов, не относящихся к ААП, так называемая «upstream» терапия. Под этим термином понимают лечебную тактику, целью которой является лечение основного заболевания, приводящего к ФП путем дезорганизации гемодинамики или развития предсердной патологии (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы HMG CoA редуктазы и ω-3-ПНЖК).

Назначение ингибиторов АПФ уменьшает риск возникновения желудочковых нарушений ритма сердца [49 ] за счет угнетения синтеза А II, сохранения электролитного баланса, снижения тонуса вегетативной части нервной системы , уменьшения гемодинамической перегрузки миокарда , коронаролитической активности, снижения уровней гидроперекисей . Так, рамиприл в суточной дозе 10 мг у больных АГ в течении 12 месяцев наблюдения уменьшил число пароксизмов ФП [ 102 ].

Таблица 18. Рекомендации для вторичной профилактики ФП ‘upstream’ терапия [75] . --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Форма ФП Препарат Класс рекомендацийУровеньдоказательств _____________________________________________________________________________

1.Рецидивирующая ФП: ИАПФ, IIb B б-е подвергнутые электрической БРА кардиоверсии, получающие ААП 2.Профилактика рецидивов ФП, тоже IIb B персистирующая ФП, отсутствие структурных поражений сердца,

необходимость лечения другого заболевания (АГ)

__________________________________________________________________________

Антиаритмический эффект статинов обусловлен подавлением воспалительных реакций, оксидативного стресса [ 105 ], увеличением эффективного рефрактерного периода, предупреждением фиброза предсердий[ 106 ].

В исследовании GISSI-HF применение розувастатина в дозе 10 мг/сутки у больных ХСН на 13% уменьшило число случаев новой ФП.

Диован уменьшал частоту новых случаев фибрилляции предсердий на 37 % . Применение диована в комбинации с амлодипином ( препарат ЭКСФОРЖ ) в течение одного года предупредило появление ФП на 14% у больных СД 2 типа с АГ [ 82 ]. Лозартан снизил риск развития фибрилляции предсердий у больных АГ и гипертрофией ЛЖ [ 52] на 29 %, по сравнению с атенололом. Бойцов С.А. с соавт. указывает на возможные механизмы применения БРА у больных АГ [ 69]. Под влиянием терапии происходит уменьшение ГТЛЖ, в результате ремоделирования миокарда улучшается диастолическая функция ЛЖ, снижается давление в устье легочных вен, влияющее на вероятность повыщения эктопической электрической активности сердца, уменьшается электрическая дисперсия [70,71] ,

Омега-3 ПНЖК .

Омега-3 ПНЖК блокирует запуск аритмий [53 ] , на 45% снижает смертность от аритмий [54 ] . В исследовании GISSI [55 ] Омакор оказывал достоверно выраженное антиаритмогенное действие . Представляется достаточно перспективным использование ω-3-ПНЖК для профилактики возникновения ФП. Несмотря на то, что предложено несколько механизмов антиаритмического эффекта ω-3-ПНЖК [56,57 ] , до настоящего времени точного определенного механизма не было установлено. Тем не менее, представляется, что ω-3-ПНЖК связываются с белками натриевых каналов, что ведет к пролонгированию инактивированного состояния ионных каналов, по которым передается быстрый, потенциал-зависимый входящий натриевый ток. Гипотеза, объясняющая подобный результат наблюдения, заключается в том, что при ориентации ω-3-ПНЖК внутри клеточных мембран отрицательно заряженной карбоксильный конец оказывается рядом с положительно заряженной областью альфа-блока ионного канала. Такое защитное действие вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны кардиомиоцитов, приводя к увеличению примерно на 50% амплитуды электрического стимула, требуемого для генерации потенциала действия. Последовательность действия этих механизмов и возможное их взаимодействие также до конца не определены. Возможным объяснением антиаритмического действия ω-3-ПНЖК у пациентов с ПФФП является способность ω-3-ПНЖК модифицировать структуры мембраны клетки и их прямой эффект на кальциевые каналы кардиомиоцитов. Угнетение ω-3-ПНЖК притока кальция в клетки через потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, предотвращает перегрузку кардиомиоцитов кальцием. Известно, что перегрузка клеток кальцием отрицательно сказывается на электрофизиологическом ремоделировании миокарда предсердий у пациентов с пароксизмальными тахикардиями и, как следствие, способствует изменению продолжительности потенциала действия в сторону укорочения, повышая чувствительность клеток миокарда к развитию ФП. Другие механизмы, которые в настоящее время исследуются, включают роль ω-3-ПНЖК в передаче сигналов клетки и их эффект на различные ферменты и рецепторы. ПНЖК и их производные являются лигандами для фактора транскрипции PPAR, модулируют экспрессию в миокарде белка коннексина-43, выступающего посредником межклеточных контактов миокарда [99]. Достаточно важным является способность ω-3-ПНЖК уменьшать вазоконстрикторную реакцию на активацию ангиотензина II и возможностью блокирования его местных электрофизиологических эффектов. Предоперационный прием омега-3 ПНЖК у пациентов, перенесших коронарное шунтирование , существенно снижал частоту ФП после операции и сроки пребывания в стационаре [98]. У больных ИБС-ХСН применение ω-3-ПНЖК совместно со стандартными ААП улучшает результаты электрической и медикаментозной кардиоверсии, уменьшает частоту рецидивов ФП и госпитализаций, снижает смертность. Высокий коэффициент омега-6 ПНЖК\ омега-3 ПНЖК увеличивает риск развития ССЗ. Понижение этого коэффициента до 4\1 при вторичной профилактике ССЗ ассоциируется с 70% снижением общей смертности [103]. Баланс этих ПНЖК играет ключевую роль в метаболизме простагландинов

Несмотря на широкий выбор антиаритмических препаратов, результаты медикаментозной терапии ФП остаются неудовлетворительными.

10. Немедикаментозные методы лечения ФП. Электрическая кардиоверсия.

ФП до сих пор остается серьёзной и нерешённой проблемой для практических врачей и исследователей. Несмотря на большие успехи в понимании многих электрофизиологических механизмов её формирования и поддержания, на сегодняшний день не существует универсального метода лечения ФП. Электрическая кардиоверсия - электрический разряд прямым током, синхронизированный с деятельностью сердца, обычно по R-волне кардиограммы. Это гарантирует, что электрическая стимуляция не произойдет в течение уязвимой стадии сердечного цикла: 60-80 мс до и 20-30 мс после вершины T-волны. Электрическая кардиоверсия используется для лечения всех патологических сердечных ритмов, кроме фибрилляции желудочков. Термин "дефибрилляция" подразумевает асинхронный разряд, который необходим для лечения фибрилляции желудочков, но не ФП.

В одном исследовании 64 пациента были рандомизированно подвергнуты электрической кардиоверсии с начальной энергией при монофазной форме волны 100, 200, или 360 Дж. Большая начальная энергия была значительно более эффективна, чем более низкая (процент непосредственного успеха составил 14% при 100 Дж, 39% - 200, и 95% - при 360 Дж, соответственно), приводя к меньшему количеству разрядов и меньшему количеству совокупной энергии, когда начинали проводить кардиоверсию с 360 Дж. Эти данные указывают, что начальный разряд 100 Дж зачастую слишком мал. Для электрической кардиоверсии при ФП рекомендуется начальная энергия 200 Дж или выше. Существуют устройства, которые вырабатывают ток с двухфазной формой волны; они достигают кардиоверсии при более низких уровнях энергии, чем те, которые используют монофазную форму волны.